本技术涉及一种肌苷在治疗焦虑症中的应用,涉及药物技术领域。本发明提供一种肌苷在制备预防和/或治疗焦虑症药物中的应用,肌苷通过上调海马体和皮层的5‑HT、GABA和血清多巴胺,抑制NLRP3、CaspaseI和IL‑18三种炎症因子,抑制NLRP3/CaspaseI/IL‑18炎症通路,增加小胶质细胞形态的复杂性,激活神经元,实现显著逆转焦虑行为的作用,肌苷可用于焦虑症的预防和治疗,为临床治疗焦虑症提供新的方法和手段。
背景技术
焦虑症是一种常见的精神障碍,表现为持续的紧张、不安、恐惧等情绪反应,严重影响患者的生活质量。世界卫生组织调查显示,焦虑症是世界上最常见的精神障碍,2019年有3.01亿人患有焦虑症,通常在儿童期或青春期出现,而每4名焦虑症患者中只有1人接受治疗。目前全球人口中有4%的人患有焦虑症。2019年,全球有3.01亿人患有焦虑症,使得焦虑症成为所有精神障碍中最常见的一种,被认为是最普遍的一类精神障碍,在欧洲每年有超过6000万人受焦虑障碍影响。然而,根据流行病学调查,估计有三分之一的人口在一生中受到焦虑障碍的影响。焦虑障碍通常会干扰日常活动,诸如工作表现、学业和人际关系。虽然有非常有效的治疗焦虑症的方法,但只有约1/4的患者(27.6%)接受治疗。
焦虑的产生往往源自外部环境刺激所触发的应激反应机制。当生物体遭遇外界刺激时,其内部会启动一套复杂且多层次的应激反应系统,该系统主要通过反馈调节来运作。在此系统中,一些炎症通路在焦虑症发展中也起到了重要作用。其中,促炎细胞因子,具体涵盖白细胞介素-1β(Interleukin-1β,简称IL-1β)、白细胞介素-6(Interleukin-6,简称IL-6)以及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,简称TNF-α),均已被证实与临床抑郁及焦虑症的发病机理存在密切关联。而IL-1β的生物利用度和活性受caspase-1依赖性蛋白水解相对于炎症小体的调节。因此,调节caspase-1激活或活性的干预措施应减少焦虑,尤其是在促进IL-1β成熟的状态下。有研究报道了白细胞介素18(IL-18)参与了失血性休克和复苏啮齿动物模型中细胞焦亡引起的情绪变化。IL-18结合蛋白(IL-18BP)的作用,IL-18BP作为IL-18负调节剂具有出色的抗炎作用。IL-18BP显着减轻了HSR诱导的焦虑样行为、星形胶质细胞激活和细胞焦亡相关因子的增加,而NLRP3激动剂尼日利亚菌素部分逆转了IL-18BP诱导的神经保护作用。IL-18BP在低氧-葡萄糖剥夺的体外模型中对星形胶质细胞表现出抗细胞焦亡作用。表明通过IL-18BP抑制IL-18R-NLRP3信号可以减弱星形胶质细胞激活和细胞焦亡。
小胶质细胞是存在于中枢神经系统的单核巨噬细胞,具有重要的免疫功能。在应激状态下,小胶质细胞发生形态变化,复杂度降低。Danyang Chen等人发现急性束缚应激会导致雄性小鼠CeA中GABA能神经元(GABA CeA)的活性增加,从而在12小时内导致焦虑样行为;同时,通过MST4(哺乳动物不育20样激酶4)-NF-κB-CX3CL1信号传导增加GABA CeA神经元CX3CL1分泌,从而激活CeA中的小胶质细胞。激活的小胶质细胞反过来通过吞噬树突棘来抑制GABA CeA神经元活动,最终导致由束缚压力引起的焦虑样行为消失。这些发现揭示了一种动态的分子和细胞机制,其中小胶质细胞驱动负反馈来抑制GABA CeA神经元活动,从而促进维持大脑稳态以应对急性应激。
目前,治疗焦虑症的药物种类繁多,但存在副作用大、依赖性强等问题。因此,开发一种安全、有效的焦虑症治疗方法具有重要意义。
实现思路